In dit artikel leer je over het partiële agonisme van dopamine. Dit effect wordt het best geïllustreerd door Abilify (aripiprazol) en en Rexulti (brexipiprazol). Deze antipsychotica/atypische neuroleptica van de tweede generatie onderscheiden zich van alle andere atypische antipsychotica door een ander werkingsmechanisme.
Hoe is Aripiprazol anders?
De meeste (atypische) antipsychotica van de tweede generatie blokkeren de D-2 (dopamine-2) receptoren, maar meestal ook evenveel de 5HT-2a (serotonine-2a) receptoren. De antipsychotica van de tweede generatie, zoals risperidon, ziprasidon en paliperidon, zijn allemaal krachtige antagonisten van dopamine D2-receptoren, terwijl clozapine en quetiapine zwakke D2-antagonisten zijn.
Afhankelijk van de endogene dopaminegehalten en de signaalstatus, kan aripiprazol werken als een volledige antagonist, een matige antagonist of een gedeeltelijke agonist van de dopamine D2-receptoren (D2R's), in overeenstemming met de vermeende vertekende farmacologie van liganden.
De werkzaamheid van aripiprazol kan voornamelijk worden toegeschreven aan deze combinatie van gedeeltelijk agonisme/antagonisme op D2R's en serotonine 5-HT1A-receptoren, samen met antagonisme op serotonine 5-HT2A-receptoren.
Waarom wordt aripiprazol geclassificeerd als atypisch?
De reden is die van aripiprazol klinische actie: het risico op bepaalde neurologische bijwerkingen zoals episodes van acute spierstijfheid (dystonie) of onvrijwillige abnormale bewegingsstoornissen (dyskinesie) is laag, waardoor het lof verdient als atypisch; in tegenstelling tot antipsychotica met een hoog risico op dit soort bijwerkingen, die als typisch worden geclassificeerd.
Aripiprazol is een gedeeltelijke dopamine-agonist in tegenstelling tot een dopamine-antagonist of -blokker zoals de meeste antipsychotica van de eerste generatie.
Dopamine-antagonisme
Dopamine is een van de neurotransmitters die wordt aangetroffen op het niveau van de synaptische ruimte, de ruimte tussen neuronen. Dopamine komt vrij in de synaptische ruimte van blaasjes die zich in het presynaptische neuron bevinden en bindt zich vervolgens aan dopaminereceptoren op het niveau van het postsynaptische neuron. Zie dit als een sleutel- en sloteffect waarbij dopaminereceptoren sloten zijn die opengaan wanneer de dopamine-"sleutel" het slot binnengaat.
Een van de hypothesen van schizofrenie is dat er in bepaalde delen van de hersenen te veel dopamine in de synaps zit. Men denkt dat de positieve symptomen van schizofrenie het gevolg zijn van al deze "extra" dopaminemoleculen die zich binden aan dopaminereceptoren.
Dopamine-antagonisten binden aan de dopaminereceptoren en blokkeren zo de dopaminebinding. En zonder de juiste sleutel, d.w.z. dopamine, gaat het slot niet open; met andere woorden, aangezien het probleem van de overmaat aan dopamine wordt gecorrigeerd op het niveau van de synaps, zijn er geen nadelige effecten (positieve symptomen) die het gevolg zijn.
Het probleem is echter dat de dopamineblokkade overal in de hersenen optreedt, terwijl de dopamine-overmaat bij schizofrenie beperkt is tot specifieke delen van de hersenen. Verder, bij schizofrenie, terwijl sommige delen van de hersenen onderhevig zijn aan een overmaat aan dopamine, ervaren andere delen in feite een dopaminetekort.
Dopamine-antagonisten blokkeren niet alleen receptoren op plaatsen waar er teveel van is, maar ook op plaatsen waar er niet genoeg dopamine is.
Dit is de reden waarom deze medicijnen, hoewel ze effectief zijn voor positieve symptomen als gevolg van blokkering van receptoren in hersengebieden met te veel dopamine, de neiging hebben om ook de negatieve symptomen, cognitieve problemen en het risico op parkinsonisme te verhogen bij patiënten die ze gebruiken, als gevolg van blokkering van de dopamine in hersengebieden waar te weinig dopamine is. Een mogelijke oplossing voor dit probleem is het gebruik van partiële agonisten.
Dopamine gedeeltelijke agonisten
Een gedeeltelijke dopamine-agonist is een molecuul dat zich aan de receptor bindt en deze gedeeltelijk activeert. Zie het als een sleutel die zo'n beetje in het slot past, zodat de deur kan worden bewogen maar niet helemaal open kan.
Het effect van een gedeeltelijke dopamine-agonist is minder dan het volledige effect van dopamine, maar meer dan een volledig gebrek aan effect, wat er gebeurt als een receptor volledig wordt geblokkeerd. Met andere woorden, een gedeeltelijk effect.
Dit gedeeltelijke effect betekent dat wanneer er te veel dopamine in de buurt is van aripiprazol (een gedeeltelijke dopamine-agonist) door de dopamine-ruimte op de receptoren in te nemen en ze slechts gedeeltelijk te activeren, het effect van de overtollige dopamine daadwerkelijk wordt weggenomen.
Het betekent ook dat in situaties waarin er te weinig dopamine in de buurt is om alle beschikbare receptoren te activeren, aripiprazol zich daadwerkelijk zal binden aan onbezette receptoren en het effect, zelfs als het maar gedeeltelijk is, wordt nu toegevoegd aan het dopamine-effect in de synaps voor een netto toename van het dopaminerge effect van een dopaminearme synaps.
Samenvattend werkt aripiprazol, als een gedeeltelijke dopamine-agonist, als een modulator van dopamine-effecten. Indien aanwezig, vermindert het de effecten van zowel een overmaat aan dopamine (door de werking van dopamine te verminderen als er te veel van is) en een tekort (door de werking van dopamine te verhogen als er te weinig van is).